11种药物易致胎儿畸形 孕妇要警惕

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　　2. 药物的分类

　　为了使孕妇能在妊娠期安全用药，美国食品药物管理委员会(FDA)把药物做了如下的分类：

　　A 人类对照研究证实无胎儿危险，如多种维生素。

　　B 动物实验表明无胎儿危险，但缺乏在人类身体的研究，或在动物身上证实有副作用，但没有人类的很好的对照研究或没有明显的致畸作用，如青霉素。

　　C 既往无适当的在动物及人类身上研究的资料，或在动物身上有对胎儿的副作用，但缺乏人类的资料。

　　D 证据表明对胎儿有危险，但如果孕妇情况确实需要，可权衡利弊。如卡马西平、苯妥英钠。

　　X 证实对胎儿危险大于其利，如应用异维甲酸治疗痤疮，可引起胎儿中枢神经系统、面部及心血管发育畸形。

　　孕妇一定要遵医嘱选用药物说明所注的A或B类的药物，必要时由医生决定是否用C、D类药物，不应使用X类药物。

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　　3.药物致畸的原因

　　为什么使用某些药物可能导致畸形?对此人类尚未充分认识，目前已知与以下的遗传及生理机制有关。

　　(1)叶酸代谢的破坏：数种畸形包括神经管、心脏、唇腭裂畸形认为与叶酸代谢途径紊乱有关。叶酸对RNA、DNA合成的辅助因子蛋氨酸的产生具有重要作用，对蛋白质、脂肪及髓鞘的甲基化也有重要作用，而苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸均有损害叶酸吸收或有拮抗剂的作用。癫痫女性孕前叶酸水平降低可能与胎儿畸形有关;使用抗抽搐药物的女性，在围受孕期补充叶酸，可降低胎儿畸形的发生。

　　(2)氧化物的中间产物：苯妥英钠、卡马西平及苯巴比妥钠被微粒体代谢为环氧化物，这些氧化物的中间产物需通过胞浆的环氧水解酶解毒。由于用抗抽搐药物在胎儿体内产生环氧化物，但胎儿的环氧水解酶活性很低，使氧化中间产物自由基累积于胎儿组织，而自由基有致癌、突变及其他的毒性作用，可引起胎儿畸形。

　　(3) 母体疾病的作用：母体有疾病，如肝、肾疾病，药物不能很好地在肝脏解毒，也不能很好地从肾脏排泄，因此，使用同一种药物，与无疾病的孕妇相比，可对胎儿有更大的影响。

　　(4)胎儿的遗传构成：胎儿如果为同合子的基因突变伴有环氧水解酶水平低下者，用苯妥英钠后最易发生畸形。又如吸烟与唇腭裂的关系，在少数个体有变异生长因子的多态性等位基因者，其唇腭裂的发生率可增加2～7倍。

　　(5)性伴侣用药：性伴侣用药也可增加胎儿产生不良后果的危险，因为药物可诱发精子基因突变或染色体异常，由于从生殖细胞成长为功能性的精原细胞为64天，所以在孕前2个月内用药均可引起突变。或者，在精液中存在的药物，性交时也可能使胎儿暴露于药物中而产生影响。

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　　4.肯定致畸的药物

　　经过多年的研究，现已知以下的药物为肯定的致畸药物：

　　血管紧张素转换酶抑制剂、酒精、氨基喋呤、雄性激素、马利兰(白消安)、卡马西平、氯联苯、双香豆素、环磷酰胺、丹那唑、乙底酚、视黄醇类、异维甲酸、锂、甲硫咪唑、氨甲喋呤、青酶胺、苯妥英钠、放射碘、四环素、丙戊酸、三甲双酮

　　上述药物，计划妊娠时应该停用，有的药物半衰期很长，如治疗皮肤病的异维甲酸，在孕前很久前即应停药。

　　(1)酒精 最强的致畸剂之一。1968年Lamoine描述了“胎儿酒精综合征”，表现症状为胎儿生长受限，行为紊乱，脑发育缺陷，颅面异常。孕期饮酒是最常见的子代精神发育迟缓的原因。孩子早年多动、协调性差、持续易激惹，以后发育迟缓、生长缺陷、有不同程度的精神发育迟缓、明显的面部缺陷特征、先天性心脏病、关节畸形等，常因孕妇慢性摄入大量酒精或狂饮而造成。

　　(2)抗抽搐药物 癫痫女性不管母体是否用药，胎儿畸形的发生率约为对照组(无癫痫者)的2倍多,服用抗抽搐药物胎儿发生畸形的几率更为增加。由于药物干扰叶酸代谢，可引起口面部唇裂、先天性心脏病、脊柱裂等多种畸形，唇裂的发生率比一般人高10倍。畸形的危险随药量的增加而增加，药物的血清浓度越高，畸形的发生率也越高，多种药物治疗比单一药物的危险性高。有的癫痫患者由于担心药物致畸问题，妊娠后不用药，可能发生严重的癫痫持续状态，威胁母儿生命，并由于持续的抽搐，可致大脑缺氧，引起新的抽搐病灶发生。因此，孕前需进行咨询，用影响最小的药物控制疾病，把药物减少到最小的用量或不需用药的情况时再妊娠。

　　(3)华发令 某些患者如有血栓栓塞性疾病，或心脏病换瓣后需抗凝治疗，华发令是常用的口服抗凝剂。华发令为低分子化合物，易通过胎盘,造成明显的致畸及对胎儿的不良作用。若发生在孕6～9周,可发生华发令胚胎病变,特征为鼻骨发育不良,彩点状的脊柱及骨骺，流产、死产率增加;在孕中晚期用药由于出血，可引起内分泌障碍及器官形成疤痕。这类患者计划妊娠时，需在医生的指导下停用华发令而改用肝素。

　　(4)血管紧张素转换酶抑制剂 这类降压药有许多有关胎儿受损及与畸形有关的报道。动物实验予以和人相比剂量的药物,可增加胎儿致残。用药后因为长期低血压、低灌注，引起肾小管退化、无尿、羊水过少使肺不能正常发育,并引起肢体挛缩。灌注减少还可导致胎儿生长受限，低血压可引起胎儿颅骨发育不良。因此用这类降压药物的女性妊娠前需停用，改用其他的降压药物。

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　　(5)视黄醇类 包含有以下4类：

　　① 维生素A 维生素A缺乏是广泛的世界性问题，目前很多人在服用，是否大量使用维生素A可致畸尚未有科学证据,只是数例报道及小组报道服用大量维生素A可能致畸，但到底多大剂量并不知道，目前的研究维生素A的剂量与致畸的结果也无一致的关系，尚无科学证据表明补充维生素A不能超过日准许量。

　　②异维甲酸 用于治疗皮科疾病，治疗囊性痤疮效果较好，但是有很强的致畸性,早孕胎儿丢失率高,存活者畸形率高，同于反应停药物，只是早孕用药致畸,若孕前停药不增加畸形的发生率，因为药物的半衰期只有12小时。典型的畸形包括: 颅骨、面部、心、中枢神经系统、胸腺、颅面、耳畸形等，因此用药前一定要做妊娠试验，确定无妊娠时才能使用。

　　③治疗牛皮癣的口服视黄醇类药物 可致严重的胎儿畸形,与异维甲酸不同的是即使停药后妊娠,仍可致畸。该药半衰期120天,停药3年血中仍可测出。若未生过孩子尽可能不用，若不能避免,至少停药2年后才能妊娠。

　　④全反异维甲酸 治疗普通粉刺局部用药的全反异维甲酸，通过皮肤代谢，大部分不吸收，在孕早期用药并不增加畸形。

　　(6)激素 于妊娠7周前使用外源性雄激素，对胎儿外生殖器无影响;妊娠7～21周使用，会使女性胎儿生殖器组织发生部分男性化或两性畸形，男胎儿则会产生异常的男性生殖器发育。某些孕激素代谢为雄性激素，如安宫黄体酮，孕期不宜使用。使用人工合成的雌激素已烯雌酚可使子代可发生宫颈或/和阴道的透明细胞癌。已烯雌酚还可致子代生殖器功能及结构的异常。

　　(7)抗肿瘤药物 某些肿瘤患者在使用抗肿瘤药物时要注意避免妊娠。由于其作用机制，许多该类药物可能致畸、致癌。

　　①环磷酰胺 可损害发育中的胎儿组织，引起细胞死亡及存活的细胞遗传DNA的改变，早孕用药引起胎儿畸形，最常见的是缺指、手或脚趾发育不良，其他的缺陷包括唇颚裂、单冠状动脉、肛门闭锁、胎儿生长受限伴小头畸形。

　　②氨甲喋呤/氨基喋呤 由于改变叶酸代谢，导致胎儿畸形发生，胎儿生长受限、骨化不良、耳畸形、严重的肢体异常等。

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　　(8)抗微生物药物

　　①四环素类 可引起胎儿牙齿发黄或存在于胎儿骨组织内，静脉滴注该药可造成孕妇急性脂肪肝伴肾功能不全。

　　②氨基糖甙 母体用药可引起胎儿第8对脑神经——听力神经受损，耳毒性的危险为1%～2%，也可损伤未成熟的肾小管，导致肾损伤。

　　③磺胺药物 药物竞争胆红素结合部位，近足月分娩的早产婴可发生高胆红素血症。甲氧苄氨嘧啶叶酸拮抗剂，可引起叶酸缺乏。

　　④灰黄霉素 动物实验表明可增加胎儿中枢神经系统病毒感染及骨骨骼异常。

　　⑤ 氯霉素 大量用于早产婴可致灰婴综合征，表现为肤色青紫、血管性虚脱，甚至死亡。

　　⑥ 呋喃坦丁 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可引起溶血性贫血。

　　⑦万古霉素 对母体有肾、耳的毒性。

　　⑧ 喹诺酮类 未有致畸形的报道，但对狗有不可逆关节炎的报道。孕期不用。

　　⑨ 三氮唑核苷 抗病毒药物，动物实验表明在啮齿类有明显的致畸潜力，会产生脑积水及肢体异常。

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　　(9)烟草 烟草中含有潜在的致畸物质，如尼古丁、氰化物、一氧化碳、铅及各种碳氢化物等，可引起血管收缩，降低氧的水平，引起胎儿生长受限、低体重儿。与吸烟量的多少有关。吸烟轻度增加不育、自然流产、前置胎盘、胎盘早剥及早产的发生，胎儿先天畸形增加2倍，如唇颚裂。

　　(10)可卡因 由于血管收缩及高血压作用,可发生胎盘早剥，与对照组相比约增加4倍,还可伴有心梗、心律失常、主动脉破裂、中风、抽搐、肠缺血、高烧及猝死。可造成胎盘内血管破裂增加死胎的发生,还可发生头颅骨缺损、皮肤发育不全、脑空洞性畸形、回肠闭锁、心脏畸形、内脏梗塞、脑室周围囊肿,可卡因还可破坏胎儿泌尿与生殖器的发育，增加泌尿系缺陷的危险。

　　(11)反应停 是一种抗忧郁及镇静药物,为人类严重的致畸剂,用药后约20%的胎儿发生畸形，主要是肢体结构畸形，发生海豹肢。最近反应停又用于抗免疫治疗、骨髓移植用药、系统性红斑狼疮及麻风病的治疗，生育年龄的女性用此药需严格避孕，以防致畸。